Vol. 27/2018 Issue 55
okładka czasopisma Child Neurology
powiększenie okładki
Journal Info

CHILD NEUROLOGY

Journal of the Polish Society of Child Neurologists

PL ISSN 1230-3690
e-ISSN 2451-1897
DOI 10.20966
Semiannual

EVALUATION
Polish Ministry of Science and Higher Education: 11
Index Copernicus: 80,00



Powrót

Encefalopatie padaczkowe – diagnostyka następnej generacji


Epileptic encephalopathies – next generation diagnostics




Zakład Genetyki Medycznej, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

DOI: 10.20966/chn.2017.52.396
Neurol Dziec 2017; 26, 52: 75-83
Full text PDF Encefalopatie padaczkowe – diagnostyka <i>następnej generacji</i>



STRESZCZENIE
Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób neurologicznych diagnozowaną u około 1–3% populacji ogólnej, w tym u 1 na 200 dzieci. Pomimo że przyczyny padaczki są bardzo heterogenne, zawsze uważana była za chorobę o podłożu genetycznym i często dziedziczną. Rodzinne monogenowe postaci zespołów padaczkowych są jednak rzadkie, co utrudniało identyfikację genów sprawczych z zastosowaniem analiz sprzężeń i ograniczało możliwości diagnostyki molekularnej tych chorób. Nowe technologie analizy DNA, które wprowadzono w ostaniej dekadzie jako narzędzia diagnostyczne pozwalają na identyfikację i charakterystykę mutacji w całym genomie, lub w wybranych jego obszarach, zarówno jeżeli chodzi o warianty strukturalne (genomowa hybrydyzacja porównawcza do mikromacierzy, arrayCHG) jak i mutacje punktowe (sekwencjonowanie następnej generacji, NGS). Szczególnie istotne było wprowadzenie do badań podstawowych, ale i diagnostycznych metody NGS. W genetyce padaczek był to przełom, jeżeli chodzi identyfikację liczby nowych genów, których mutacje stanowią podłoże tych chorób, a w szczególności określanych jako „katastroficzne” zespołów z grupy wczesnodziecięcych encefalopatii padaczkowych. Wprowadzenie badań genomowych do badań klinicznych pozwoliło z jednej strony na lepsze zrozumienie etiopatogenezy tych chorób („nie tylko kanałopatie”), ale także lepszą charakterystykę zależnych od poszczególnych genów fenotypów, a co za tym idzie podniesienie skuteczności diagnostycznej stosowanych testów. W chwili obecnej NGS eksomowe lub panelowe umożliwia postawienie diagnozy w 30 – 40% pacjentów z tymi zespołami. Uzyskanie „diagnozy genetycznej” dla coraz większej liczby chorych pozwala na zastosowanie odpowiedniej dla danego przypadku farmakoterapii (medycyna spersonalizowana) i poprawę jakości życia pacjentów i ich rodzin.

Słowa kluczowe: encefalopatie padaczkowe, diagnoza genetyczna, diagnostyka molekularna, sekwencjonowanie następnej generacji NGS


ABSTRACT
Epilepsy is a common neurological condition that affect about 1–3% of the human population and one in 200 children. Even though the causes of epilepsy are very heterogeneous, the disease has always been considered as a genetic and heritable condition. However, the familial, monogenic forms of epilepsy syndrome are rare, which made it difficult to identify the causative genes using the linkage approach and also limited the potential for molecular diagnostics of these diseases. New technologies of DNA analysis, which were introduced as a diagnostic tool in the past decade, increased our abilities to identify and characterize mutations across the entire genome or in selected genome regions on levels of structural (microarray comparative genomic hybridization, arrayCGH) and sequence (next generation sequencing, NGS) variations. Implementation of the NGS in research and in the clinical setting was particularly important. This was the turning point in identification of the epilepsy genes, particularly for, described as “catastrophic” early infantile epileptic encephalopathies. Genomic analysis in clinical survey allowed the better understanding of the mechanisms of this syndromes (“not only channelopathies”) as well as the better characterization of gene-related phenotypes and consequently it increased the diagnostic yield of the tests being performed. Exome and panel diagnostic rates are about 30 – 40% for patients with early onset epilepsy/epileptic encephalopathies. The “genetic diagnosis” obtained for an increasing number of patients may guide the pharmacotherapy (personalised medicine) and improve lives of patients and their families.

Key words: epileptic encephalopathies, genetic diagnosis, molecular diagnostic, next generation sequencing NGS


PIŚMIENNICTWO
[1] 
Wang J., Lin ZJ., Liu L., et al.: Epilepsy-associated genes. Seizure. 2017; 44: 11–20.
[2] 
Berg AT., Berkovic SF., Brodie et al.: Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia. 2010; 51(4): 676–685.
[3] 
von Deimling M., Helbig I., Marsh ED.: Epileptic Encephalopathies-Clinical Syndromes and Pathophysiological Concepts. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017; 17: 10. doi: 10.1007/s11910–017–0720–7
[4] 
OMIM, https://www.omim.org #308350; [10.2017]
[5] 
OMIM, https://www.omim.org #614558; [10.2017]
[6] 
Steinlein OK., Mulley JC., Propping P., et al.: A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet. 1995; 11: 201–203.
[7] 
Helbig I., Tayoun AA.: Understanding Genotypes and Phenotypes in Epileptic Encephalopathies. Mol Syndromol. 2016; 7: 172–181.
[8] 
McTague A., Howell KB., Cross JH., et al.: The genetic landscape of the epileptic encephalopathies of infancy and childhood. Lancet Neurol 2016; 15: 304–316.
[9] 
Scheffer IE., Berkovic SF.: Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997; 120: 479–490.
[10] 
Claes, L., Del-Favero J., Ceulemans B., et al.: De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am. J. Hum. Genet 2001; 68: 1327–1332.
[11] 
EuroEPINOMICS-RES Consortium; Epilepsy Phenome/Genome Project; Epi4K: Consortium De novo mutations in synaptic transmission genes including DNM1 cause epileptic encephalopathies. Am J Hum Genet. 2014; 95: 360–370.
[12] 
Nieh SE, Sherr EH.: Epileptic encephalopathies: new genes and new pathways. Neurotherapeutics. 2014; 11 :796–806.
[13] 
Richards S., Aziz N., Bale F., et al.: ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405–424.
[14] 
den Dunnen JT.: Describing Sequence Variants Using HGVS Nomenclature. Methods Mol Biol. 2017; 1492: 243–251.
[15] 
Matthijs G., Souche E., Alders M., et al.: Guidelines for diagnostic nextgeneration sequencing. Eur J Hum Genet. 2016; 24: 2–5.
[16] 
Köhler S., Vasilevsky NA., Engelstad M., et al.: The Human Phenotype Ontology in 2017. Nucleic Acids Res. 2017; 45: D865–D876.
[17] 
Newson AJ., Leonard SJ., Hall A., et al.: Known unknowns: building an ethics of uncertainty into genomic medicine. BMC Med Genomics. 2016; 9: 57.
[18] 
Mercimek-Mahmutoglu S., Patel J., Cordeiro D., et al.: Diagnostic yield of genetic testing in epileptic encephalopathy in childhood. Epilpsia 2015; 56(5): 707–716.
[19] 
Trump N., McTague A., Brittain H., et al.: Improving diagnosis and broadening the phenotypes in early-onset seizure and severe developmental delay disorders through gene panel analysis. J Med Genet. 2016; 53: 310–317.
[20] 
Parrini E., Marini C., Mei D., et al.: Diagnostic Targeted Resequencing in 349 Patients with Drug-Resistant Pediatric Epilepsies Identifies Causative Mutations in 30 Different Genes. Hum Mutat. 2017; 38: 216–225.
[21] 
Helbig KL., Kwlly D., Farwell Hagman KD., et al.: Diagnostic exome sequencing provides a molecular diagnosis for a significant proportion of patients with epilepsy. Genet Med. 2016; 18: 898–905.
[22] 
Evers C., Staufner C., Granzow M., et al.: Impact of clinical exomes in neurodevelopmental and neurometabolic disorders. Mol Genet Metab. 2017; 121: 297–307.
[23] 
Veeramah KR., Johnstone L., Karafet TM., et al.: Exome sequencing reveals new causalmutations in children with epileptic encephalopathies. Epilepsia. 2013; 54: 1270–1278.
[24] 
Gokben S., Onay H., Yilmaz S., et al.: Targeted next generation sequencing: the diagnostic value in early-onset epileptic encephalopathy. Acta Neurol Belg. 2017; 117: 131–138.
[25] 
Kwong AK., Ho AC., Fung CW., et al.: Analysis of mutations in 7 genes associated with neuronal excitability and synaptic transmission in a cohort of children with non-syndromic infantile epileptic encephalopathy. PLoS One 2015 10: e0126446
[26] 
ACMG Board of Directors: Points to consider in the clinical application of the genomic sequencing. Genet Med 2012; 14: 759–761.
[27] 
Yang Y., Muzny DM., Xia F., et al.: Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing. JAMA. 2014; 312: 1870– 1879.
[28] 
Farwell KD., Shahmirzadi L., El-Khechen D., et al.: Enhanced utility of family-centered diagnostic exome sequencing with inheritance modelbased analysis: results from 500 unselected families with undiagnosed genetic conditions. Genet Med. 2015; 17: 578–586.
[29] 
Allen NM., Conroy J., Shahwan A., et al.: Unexplained early onset epileptic encephalopathy: Exome screening and phenotype expansion. Epilepsia. 2016; 57: e12–17.
[30] 
Rao VR, Lowenstein DH Epilepsy Current Biology 2015; 25: R733–R752
Powrót
 

Most downloaded
Autyzm dziecięcy – współczesne spojrzenie
Neurol Dziec 2010; 19, 38: 75-78
Obraz bólów głowy w literaturze pięknej i poezji na podstawie wybranych utworów
Neurol Dziec 2016; 25, 50: 9-17
Funkcjonalne systemy klasyfikacyjne w mózgowym porażeniu dziecięcym – Communication Function Classification System
Neurol Dziec 2014; 23, 46: 35-38

Article tools
Export Citation
Format:

Scholar Google
Articles by:Hoffman-Zacharska D

PubMed
Articles by:Hoffman-Zacharska D


Copyright © 2017 by Polskie Towarzystwo Neurologów Dziecięcych